橫空出世，盤點血脂領域的“新星”降脂藥！

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血脂領域仍存在許多未被滿足的臨床需求，即使是降脂“一哥”：他汀也存在療效與劑量之間的悖論，而近年來新型降脂藥物相繼降世，它們有何新奇之處呢？

自從1987年首個他汀類藥物獲批上市，一說到降脂藥物，都漏不了它。

其實降脂藥物也分很多種，比如能夠降低膽固醇的藥物，除了他汀，還有膽固醇吸收抑制劑、普羅布考、膽酸螯合劑和其余調脂藥（如多廿烷醇）等，又比如能夠降低甘油三酯的藥物，有貝特類、高純度魚油制劑（omega-3）和煙酸類。

在如今所謂的“后他汀時代”，還不乏年輕有為的降脂新秀橫空出世，震撼古今。我們此前已經對Inclisiran、Pelacarsen的臨床數據做了詳細解讀，也闡述了各類藥物的特性。

今天，讓小編再帶各位來復盤一下，捋一捋降脂藥物界的這些“新星”。

突破桎梏的藥物，siRNA

若要盤點2020年降脂藥物領域最大的驚喜，那不得不提Inclisiran。

Inclisiran是一種小干擾核糖核酸（siRNA），也是心血管領域首款靶向siRNA藥物。我們知道，前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9（PCSK9）會搶占肝細胞上的低密度脂蛋白受體（LDLR），當血液經過肝臟，由于沒有足夠的LDLR與血液中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）結合并帶入肝臟降解，于是LDL-C水平越來越高，最終致使高膽固醇血症。

Inclisiran的神奇之處，就在于它可以通過RNA干擾技術特異性地裂解和沉默肝細胞內編碼PCSK9蛋白的mRNA，達到降低LDL-C的治療目標，且維持時間長。

這到底是個什么神奇操作呢？

Inclisiran進入血液后，會首先利用“工具人”——n-乙酰半乳糖胺（GaINAc）和肝細胞膜上的一種特別的受體——唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）結合，進入肝細胞內，此時ASGPR、GalNAc和siRNA雙鏈離別，ASGPR返回肝細胞膜表面，GalNAc被利用完后分解。

圖1 Inclisiran進入血液后

而siRNA則緩慢釋放入胞漿中，與RNA誘導沉默復合體（RISC）結合，并在反義鏈的介導下與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，并促使其降解。這樣一來，PCSK9也就大幅度降低，達到靶向降低LDL-C的目標。

圖2 Inclisiran與PCSK9的mRNA結合

2020年美國心臟協會科學年會（AHA2020）公布了Inclisiran Ⅲ期研究——ORION-9、ORION-10以及ORION-11的匯總分析。

這三項研究中，患者入組前至少接受30天穩定的最大耐受劑量他汀治療（或有記錄的他汀不耐受），研究期間不調整他汀用法用量，聯合或不聯合依折麥布。

而該分析發現，與安慰劑相比，Inclisiran組LDL-C降幅超過50%，無論是根據年齡分組還是性別分組，各組之間Inclisiran治療的LDL-C降幅百分比都相當，且能夠有效且持久地降低LDL-C水平，顯著減少主流心血管不良事件風險，安全性良好。

值得一提的是，2020年12月，Inclisiran在歐盟獲批，而國內三期臨床也正在進行中。

針對蛋白酶的抑制：PCSK9i

PCSK9是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主流由肝臟產生。由于其對LDLR的干擾作用，近年來PCSK9抑制劑逐步受到臨床的矚目。

圖3 PCSK9的晶體結構

基于PCSK9與LDLR之間“剪不斷理還亂”的關系，PCSK9抑制劑的作用關鍵就在于可以和PCSK9中與 LDLR相互作用部位的臨近區域結合，從而阻止 PCSK9 與LDLR的相互作用。

避實就虛的產物：反義寡核苷酸藥物

脂蛋白（a）[Lp（a）]是一種在肝臟中產生的致動脈粥樣硬化的脂蛋白，其水平主流由基因決定，不受飲食或運動的影響，因此想要降低Lp（a），還須要借助外力。然而迄今為止，尚無靶向降低Lp（a）的藥物獲批用于臨床。

不過車到山前必有路，經過一系列臨床探究，人們發現反義寡核苷酸可以與Lp（a）的mRNA相結合，從而抑制其mRNA轉化為蛋白質，達到降低Lp（a）水平的目的。而Pelacarsen（TQJ230）就是首個Lp（a）靶向反義寡核苷酸降脂藥。

圖4 Pelacarsen降低Lp（a）水平的機制

Pelacarsen進入血液循環后會特異性地與肝細胞膜上的ASGPR結合，通過胞吞的方式進入肝細胞內。

等Pelacarsen進入了肝臟，就會選擇性結合肝細胞核中的載體蛋白（a）[Apo（a）] mRNA，并誘導RNase H1裂解Apo（a）mRNA，從而阻止Apo（a）蛋白的合成，以此為主流組成部分的Lp（a）的水平自然也就下降了。

此前，為評估Pelacarsen的有效性和安全性，其IIb 期研究針對確診動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD，包括冠心病、心梗、外周動脈疾病、卒中/短暫性腦缺血），且基線Lp（a）水平 ≥60 mg/dL（~≥150 nmol/L）的患者進行了探索。

該項國際、多中心、劑量范圍探索的隨機對照研究后果顯示，患者的Lp（a）呈劑量依賴性降低，而20 mg/QW劑量組降幅最大，達80%，且97.7%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dL以下的適宜水平（P

圖5 Pelacarsen IIb 期研究：98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下的適宜水平

當前，Pelacarsen的全球大規模III期臨床研究——HORIZON正在進行中，相信其后果將進一步驗證干預Lp（a）帶來的心血管獲益。

尾聲

數十年來，心血管血脂領域的發展從未止步，為進一步降低人類的心血管疾病風險，臨床始終努力探索著更有效且長效的降脂藥物。

除上述藥物外，也有其余值得期待的非他汀類藥物，如Evinacumab。

相信在未來，將會有更多更優秀的降脂藥物出現，為血脂異常患者帶來助益。

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參考文獻：

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