除了肝硬化,这些前因也可致使高氨血症性脑病!

高氨血症性脑病的病理生理学

氨(NH3)是一种已知的强效神经毒素,通常与肝性脑病(HE)的发生有关,HE是失代偿性肝硬化的严重并发症,可致使一系列神经或精神异常。此外,HE是肝硬化患者死亡率的重要预测因素。

在健康个体中,氨从胃肠道进入门静脉循环,随后通过尿素循环转化为尿素(图1)。最终,尿素通过结肠或肾脏排出体外。

图1 尿素循环

然而,在严重肝功能障碍,或门体分流的情形下,排泄氨的负担落在了肾脏、骨骼肌和大脑上。在这些情形下,氨进入体循环,同时抑制兴奋性和抑制性突触后电位,并损害神经功能(图2)。

图2 高氨引发脑病的病理生理机制

通过被动扩散或介导转运穿透血脑屏障后,氨可促进谷氨酰胺(一种渗透压调节剂)的产生,进一步致使脑水肿;这种并发症在急性肝功能衰竭时最为严重。其余因素,如消化道出血,可以促进毒素从门静脉向全身血流的转移。脑水肿、脑疝和癫痫发作通常发生在急性高氨血症(即在急性肝功能衰竭的情形下)致使动脉血氨水平>200 μmol/L时。因此,动脉血氨监测(与静脉血氨水平无关)特别适用于急性肝功能衰竭患者。

非肝硬化高氨性脑病的病因

在临床工作中,血氨水平升高可能并非继发于肝硬化,此时仍需评估血氨水平的确切前因。非肝硬化高氨血症性脑病的潜在病因总结可见表1。

表1 非肝硬化高氨性脑病的病因

*常在儿童时期发病

氨清除下降

1. 由先天性代谢异常引发的代谢紊乱

先天性代谢异常(IEMs)(如有机酸尿症或肉毒碱缺乏症),通常在儿童时期发病,但尿素循环障碍可影响尿素循环中的任何酶,可出现在成人患者当中。以X连锁隐性遗传模式为特征的鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)缺乏是最常见的尿素循环障碍的病因。OTC缺乏症的临床表现可从昏睡和定向障碍到深度昏迷。这种酶缺乏症限制了肝脏将氨转化为尿素的能力,致使非肝硬化性高氨血症,并可持续无任何症状。

2. 门体分流

自发性门体分流在肝硬化患者中很常见。先天性门体分流多是肝内分流也多是肝外分流,并且常在新生儿期诊断。

致使门体分流的门静脉血栓造成(PVT)可也致使非肝硬化性高氨血症(将氨分流到体循环中),这种情形下的脑病表现轻微,患者保留有部分肝功能。

3. 某些药物

某些药物会破坏尿素循环,特别是丙戊酸,已知其可诱发非肝硬化性高氨血症。丙戊酸增加丙酸水平,后者可抑制尿素循环的限速酶——氨甲酰磷酸合成酶。据报道,丙戊酸诱导的高氨血症的患病率为35%-45%,患者通常无症状。

高氨血症也可由甘氨酸引发,其余可能引发高氨血症的药物有卡马西平、利巴韦林和磺胺嘧啶,但具体机制尚不明确。

氨产生增加

1. 肌肉分解代谢增加

癫痫发作、饥饿和创伤都与高氨血症有关。这些情形会致使肝脏不能处理增加的氮负荷的患者(如尿素循环障碍患者)出现高氨血症性脑病。值得注意的是,一项对17例短暂性高氨血症的回顾性研究发现,高氨血症可能与全身性癫痫发作有关,尽管其机制须要进一步研究,但可能与癫痫发作期间持续的肌肉收缩有关。与HE时血氨水平波动相比,癫痫发作的患者血氨水平会迅速恢复正常。

2. 全胃肠外营养

全胃肠外营养(TPN)中的高蛋白质负荷可致使尿素循环障碍。成人服用仅含必需氨基酸的全胃肠外营养素时也会出现这种现象。在这些病人中,鸟氨酸(尿素循环中的底物)的缺乏损害了氨解毒作用。

结语

评估已知肝硬化患者的血氨水平不太可能改变临床管理,因此并不推荐。在没有慢性肝病的情形下,可检测升高的血氨水平以评估其余前因不明的精神状态改变,假如发现高氨血症(特别是在重症监护病房患者中),应立即监测并发症,如脑水肿和脑内高压。

高氨血症与危重症患者的高发病率和死亡率相关。在非肝硬化高氨性脑病的情形下,鉴别诊断应侧重于致使氨生成增加或氨清除减少的机制。在排除急性肝功能衰竭以及潜在的慢性肝病后,可进行详细的药物/营养史审查(包括全胃肠外营养)、评估癫痫活动、影像学检查门体分流或PVT以及对感染的综合性评估。假如高氨血症的病因仍未明确,可考虑评估隐匿性尿素循环障碍(表2)。

医脉通编译整理自:Kalra A, Norvell JP. Cause for Confusion: Noncirrhotic Hyperammonemic Encephalopathy[J]. Clin Liver Dis (Hoboken). 2020;15(6):223-227. Published 2020 Jun 30. doi:10.1002/cld.929

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